引言：

慢性炎症作为癌症、代谢性疾病及自身免疫性疾病的重要推手，其调控机制已成为现代医学研究的焦点。在肥胖相关的肿瘤微环境与脂肪组织中，巨噬细胞的异常浸润与活化显著促进了炎症因子的过度释放，进而加速疾病恶化。近年研究发现，低剂量LPS激活的单核/巨噬细胞表现出独特的免疫调节功能：通过抑制单核细胞趋化蛋白（MCP-1）及关键炎症因子（如IL-1β、IL-8、TNF-α）的过度表达，这些细胞可有效阻断巨噬细胞向病变组织的迁移，并调控局部炎症反应。与高剂量LPS的促炎效应相反，低剂量LPS通过差异化的信号通路（如调控转录因子RelB的双重功能）重塑巨噬细胞表型，从而在肥胖相关肿瘤和脂肪组织微环境中发挥抗炎与组织稳态维护作用。本文旨在系统阐述低剂量LPS激活的单核/巨噬细胞在肥胖与肿瘤交叉领域中的调控机制与应用潜力，为破解慢性炎症相关疾病提供新视角，也为癌症、代谢综合征及自身免疫性疾病的精准干预开辟了一条安全、可行的新途径。

低剂量LPS激活的单核/巨噬细胞在肥胖患者肿瘤组织和脂肪组织中的作用

摘要

慢性炎症与癌症、生活方式相关疾病和自身免疫性疾病的发生发展密切相关，并影响这些疾病的严重程度。研究表明，在肿瘤组织和肥胖脂肪组织中聚集的巨噬细胞会促进炎症细胞因子的表达，从而诱发组织发生炎症反应。巨噬细胞的表型被认为在介导组织炎症变化中起重要作用。最近研究发现，低剂量LPS激活的单核细胞/巨噬细胞可抑制单核细胞趋化蛋白(MCP)-1及炎症细胞因子（白细胞介素(IL)-1 β、IL-8和肿瘤坏死因子(TNF)-α）的过度表达。通过抑制趋化相关因子炎症相关因子的过度表达，低剂量LPS激活的单核细胞/巨噬细胞被认为可抑制巨噬细胞向组织迁移并调控这些组织的炎症变化。低剂量LPS激活的巨噬细胞的作用机制与高剂量LPS激活的作用机制存在显著差异。本文综述了低剂量LPS激活单核细胞/巨噬细胞的临床应用价值。

在骨髓中，单核细胞由多能髓系干细胞分化而来，它们被释放到外周循环中，在那里循环数天。之后，它们迁移至各组织并进一步分化为巨噬细胞。在从单核细胞向巨噬细胞的分化过程中，细胞会接受所在组织微环境的“教育”，从而获得组织特异性的功能（1, 2）。据报道，巨噬细胞在维持体内稳态、宿主防御机制（如癌细胞的吞噬作用）以及组织重塑方面发挥着重要作用（3, 4）。研究表明，巨噬细胞会在肿瘤组织和肥胖者的脂肪组织中大量聚集（5,6）。更有研究显示，这些聚集在肿瘤或肥胖脂肪组织中的巨噬细胞通过与癌细胞或脂肪细胞相互作用进行分化，进而通过增加炎症细胞因子的表达诱发组织炎症反应（7, 8）。这种组织中的炎症变化被认为是慢性炎症的诱因，而慢性炎症已被证实与癌症、代谢综合征相关的生活方式疾病（如糖尿病、卒中及动脉粥样硬化）以及自身免疫疾病的发生和发展密切相关（9, 10），同时还会影响这些疾病的严重程度。因此，巨噬细胞表型在介导组织炎症性变化中具有重要作用。

LPS是革兰氏阴性菌的细胞外膜成分，已知可通过Toll样受体4（TLR4）诱导炎症细胞因子的表达（11）。当静脉注射高浓度LPS时，活化的巨噬细胞会系统性产生炎症细胞因子，从而引发急性脓毒症休克（12）。最新研究表明，低剂量LPS与高剂量LPS激活的巨噬细胞在作用效果上存在差异，这表明LPS更像是一种外激素而非内毒素（13）。此外，LPS在口服和皮肤给药时已被证实无毒（14）。有研究指出，儿童时期环境中LPS的暴露对普遍存在的过敏原免疫耐受性的发展中起重要作用，并且LPS信号转导对皮肤伤口愈合至关重要（15, 16）。然而，低剂量LPS的生理意义尚未完全阐明。该领域的进一步研究可能有助于预防癌症和生活方式相关疾病开辟新的途径。

结果

用低剂量LPS激活的单核细胞/巨噬细胞可抑制巨噬细胞向组织的迁移。

在单核细胞趋化蛋白（MCP）-1缺陷型小鼠及同时缺失MCP-1受体和C-C趋化因子受体（CCR）-2的小鼠中，与野生型小鼠相比，高脂饮食诱导的肥胖模型小鼠脂肪组织中的巨噬细胞数量显著减少（17-19）。相反，在过度表达MCP-1的转基因小鼠中，与野生型小鼠相比，由高脂肪饮食诱导的肥胖模型小鼠脂肪组织中巨噬细胞数量明显增加（20）。研究证实，巨噬细胞向脂肪组织的迁移是通过MCP-1受体CCR-2介导的。因此，MCP-1 被认为是促进巨噬细胞迁移至脂肪组织的重要分子。此外，研究还发现MCP-1参与动脉粥样硬化初期单核细胞向血管壁的迁移过程（21）。

将低剂量LPS（100 pg/ml）激活的单核细胞通过transwell系统与癌细胞或脂肪细胞共培养。结果显示，MCP-1表达的增加不仅在单核细胞中受到抑制，在癌细胞和脂肪细胞中也同样受到抑制（22,23）。此外，与高剂量LPS预处理组相比，低剂量LPS预处理后小鼠巨噬细胞中MCP-1的表达显著降低（24）。这些结果表明，用低剂量LPS激活的单核细胞/巨噬细胞可抑制MCP-1表达的增加。因此，用低剂量LPS激活的单核细胞/巨噬细胞可能对细胞向组织迁移以及动脉粥样硬化内膜的迁移具有抑制作用。

低剂量LPS激活的单核细胞/巨噬细胞可抑制组织中的炎症变化

积聚在肿瘤组织和肥胖脂肪组织中的巨噬细胞已被证实会促进炎症细胞因子的表达，从而诱发这些组织中的炎症性改变，并可能引起慢性炎症。据报道，通过使用transwell系统与人癌细胞或脂肪细胞共培养，可显著上调人单核细胞中炎症细胞因子（IL-1β、IL-8 和 TNF-α）的表达；但经低剂量LPS（100 pg/ml)预处理后可被有效抑制（22,23）。此外，通过transwell系统与癌细胞共培养的人单核细胞中，抗炎细胞因子（IL-10和转化生长因子-β）的表达增加，但经低剂量LPS预处理后可被抑制（25,26）。进一步研究表明，经低剂量LPS（50 pg/ml）激活的小鼠巨噬细胞能够抑制IL-6表达的上升（27）。MCP-1的诱导表明其在组织炎症变化的早期阶段发挥关键作用(7)。MCP-1也被认为是导致脂肪组织炎症变化的关键分子。在MCP-1缺陷和CCR-2缺陷小鼠中，与野生型小鼠相比，脂肪组织中TNF-a的表达显著降低而脂联素表达显著升高，同时全身胰岛素抵抗得到改善（18,19）。相反，在MCP-1过度表达的转基因小鼠中，与野生型小鼠相比，脂肪组织中TNF-α的表达显著增加，而全身胰岛素抵抗恶化（20）。因此，用低剂量LPS激活的单核细胞/巨噬细胞可能通过抑制炎症变化来调节组织中的慢性炎症。

此外，通过Transwell系统与人类癌细胞共培养，人单核细胞中血管生成相关因子——血管内皮生长因子-A（VEGF-A）的表达增加，而低剂量LPS（100pg/mL）预处理可抑制该现象（22）。因此，经低剂量LPS激活的单核细胞/巨噬细胞，可能通过抑制血管生成，从而抑制癌症的侵袭和转移。

低剂量LPS 激活的单核细胞/巨噬细胞可调节免疫应答相关因子的表达

巨噬细胞通过核因子κB（NF-κB）对LPS信号作出反应（3）。经高剂量LPS激活后，巨噬细胞会增强该转录因子的产生。据报道，经低剂量LPS激活的小鼠巨噬细胞表现出NF-κB转录因子家族成员RelB的表达降低，且未能激活经典的NF-κB通路（24）。RelB通过激活和抑制免疫反应相关因子，被认为分别在LPS耐受和严重全身性炎症中发挥双重转录调节作用（28）。通过Transwell系统与人癌细胞共培养，用低剂量LPS (100 pg/ml）预处理可抑制人类单核细胞中RelB的表达（25）。剂量LPS激活的单核细胞/巨噬细胞可能通过调节RelB的表达发挥作用。

此外，研究还发现，与高剂量LPS相比，低剂量LPS对IL-1受体相关激酶1（RAK1）和PI3K通路表现出相反的作用，这导致在IRAK1缺陷小鼠中，RelB蛋白产生相反的调控（29）。因此，经低剂量LPS激活的单核细胞/巨噬细胞似乎能够调节免疫应答相关因子的表达。这表明，用低剂量LPS激活的单核细胞/巨噬细胞有可能恢复机体原有功能，如维持体内稳态平衡。

结论

单核细胞/巨噬细胞在免疫系统中发挥着重要作用。在组织微环境的调控下，它们最终分化为具有组织特异性特征的多种类型的巨噬细胞。经低剂量LPS激活的单核细胞/巨噬细胞，可通过诱导巨噬细胞的不同功能来调节组织炎症反应。低剂量LPS激活的单核细胞/巨噬细胞与高剂量LPS激活的单核细胞/巨噬细胞表现出不同的调控效果。此外，已有研究表明低剂量LPS激活的单核细胞/巨噬细胞可调控RelB蛋白的表达，该蛋白在免疫应答过程中具有双重转录调节作用（28）。因此，低剂量LPS治疗可望通过预防慢性炎症，在癌症、生活方式相关疾病及自身免疫性疾病治疗领域具有应用价值。

免责声明

以上部分内容来源于外网我们重在信息分享，版权归属原作者或原刊发平台所有，如有侵权、信息有误或其他异议，请联系处理，我们将在24小时内删除或整改。