引言

恶性肿瘤仍是全球公共健康的重大挑战，传统手术、放化疗在晚期或复发患者中疗效有限，且常伴随明显毒副反应。近年来，以免疫微环境调控为核心的整合医学策略逐渐受到关注。其中，肠道屏障及黏膜免疫系统在肿瘤免疫监视中的作用日益凸显：小肠作为机体最大的免疫器官，其功能状态直接影响巨噬细胞活性、抗菌肽分泌及全身炎症水平。其中，口服源自泛菌属（Pantoea agglomerans）的LPS（泛菌糖脂质）作为一种新型免疫调节策略，因其独特的免疫激活机制而备受关注。研究表明，该物质能够通过调控肠道免疫微环境、激活巨噬细胞功能及诱导抗肿瘤免疫应答，在恶性肿瘤治疗中发挥重要作用。近期临床观察显示，LPS联合肠道微生态调节可显著改善患者免疫功能，部分病例甚至达到肿瘤完全缓解的疗效。本文旨在探讨口服LPS（泛菌糖脂质）作为一种安全、可行的免疫增强剂在恶性肿瘤综合治疗中的的临床效果及其作用机制，为肿瘤免疫治疗提供新的理论和实践依据。

摘要

背景与目的：据报道，口服LPS可改善个体免疫状态，促进异物排除、炎症反应及组织修复。本研究对癌症患者口服小麦共生菌Pantoea agglomerans（泛菌属）来源的LPS（泛菌糖脂质），该菌株已被证实可安全摄入。现报告该疗法带来的临床改善观察结果。

患者与方法：2015年6月至9月期间，对16例小肠免疫功能低下的癌症患者进行治疗。诊断基于我们对小肠免疫功能评估及巨噬细胞活性检测。

结果：

治疗开始3个月后的肿瘤状态为：完全缓解3例、部分缓解7例、病情稳定4例、恶化1例、死亡1例（总反应率=62.5%）。所有病例的小肠免疫功能与巨噬细胞活性均得到恢复，表明口服LPS有助于疾病改善。未发现明确与LPS摄入相关的不良反应。

结论： 适量摄入LPS（泛菌糖脂质）可恢复小肠免疫功能及巨噬细胞活性，有助于改善恶性肿瘤治疗效果。

近年来研究表明，口服LPS（泛菌糖脂质）可通过Toll样受体4（TLR4）激活免疫细胞，从而诱导异物清除、炎症反应及组织修复（1）。我们已报道，小麦粉热水提取物（口服）含有源自革兰氏阴性植物共生菌的巨噬细胞激活物质（如泛菌属）。该细菌的LPS是主要的巨噬细胞激活物质（2,3）。研究表明，泛菌属广泛存在于小麦、糙米等多种植物共生体系（4,5）。口服LPS可通过TLR4通路增强腹腔巨噬细胞的吞噬活性（6）。动物模型和人类临床研究证实，口服LPS可预防I型糖尿病发病、控制II型糖尿病血糖水平并降低低密度脂蛋白（LDL）胆固醇（7,8）。此外，在使用抗癌剂治疗小鼠黑色素瘤移植模型时，口服LPS可显著提高B16黑色素瘤接种小鼠模型的存活率（9）。因此表明，口服LPS能显著改善带来更好的治疗效果（9）。

我院已实施通过汉方药或乳酸菌补充剂调节肠道菌群的免疫力提升疗法。但这类疗法主要作用于大肠功能恢复，无法改善小肠免疫功能，因此不能全面提升免疫力。要充分增强免疫力，必须同时恢复小肠的免疫功能。为此，我们重点关注了能够恢复小肠免疫功能的物质——脂多糖（LPS）。

本研究采用从小麦共生菌——泛菌属（Pantoea agglomerans）中提取的LPS，该菌株已被证实可安全食用。本文报道了我们对16名寻求替代疗法的恶性肿瘤患者口服LPS的评估结果。

结果

恶性肿瘤治疗

16例受试者的男女比例为5：11。按原发部位分类，恶性肿瘤包括：肺癌4例、乳腺癌4例、甲状腺癌1例、胃癌2例、结直肠癌1例、子宫癌1例、黑色素瘤1例及肾癌2例。根据临床分期：Ⅰ期3例，Ⅱ期4例，Ⅲ期1例，Ⅳ期8例（占50%）。转移病灶分布为：肝脏1例、脑部1例、肺部2例、淋巴结2例、骨骼3例及腹膜1例。11例（68.8%）患者曾接受过原主治医生的常规肿瘤治疗，其中8例接受手术治疗，2例接受放疗，8例接受化疗。另有2例（12.5%）患者在继续接受原治疗的同时，接受本科室联合治疗。具体治疗方案包括：16例采用大剂量维生素C输注疗法（每日每人25g~75g），12例采用臭氧疗法，11例采用α-硫辛酸输注疗法。由于免疫增强疗法与输注治疗配合使用效果显著，所有16例患者均接受了大肠杆菌制剂（daio kanzo）或益生菌补充剂Pro5®以改善肠道环境。经过一个月的治疗后，开始口服LPS以恢复小肠功能。为改善LPS给药前的肠道环境，11例患者接受大肠杆菌制剂治疗，5例使用Pro5®。每日口服剂量设置为：1例0.75mg/day，14例1mg/day，1例1.5mg/day。LPS的初始平均剂量为1.02 mg/day（图1）。

图1.16例恶性肿瘤患者背景资料

通过生物共振检测显示，小肠免疫功能恢复所需的口服LPS平均天数为18.3天。初始检测时,小肠免疫功能平均值为4.88，开始LPS治疗3个月后改善至1.69（p<0.05）。巨噬细胞活性从初始检查的4.94降至治疗3个月后的2.25（p<0.05），这两个指标均呈现统计学显著差异（图2）。治疗3个月后恶性肿瘤状态显示：3例患者（肾癌、子宫癌和乳腺癌各1例）完全康复（图3），7例缓解（乳腺癌3例、胃癌1例、结直肠癌1例、肺癌2例），4例病情稳定（甲状腺癌、黑色素瘤、肺癌和胃癌各1例），1例恶化（肺癌），1例死亡（肾癌）。因此，总体来看共10例患者（62.5%）达到缓解或更佳疗效。在治疗过程中，未观察到与LPS摄入相关的不良反应。

图2.口服LPS可改善小肠免疫功能并增强巨噬细胞活化水平。

横轴显示平均3个月口服LPS后的变化情况，

纵轴基于生物共振指数（优秀：1分；良好：2分；轻度：3分；中度：4分；严重：5分；极重度：6分）进行评估。

A图：16例患者小肠免疫活性指数平均值；

B图：16例患者巨噬细胞活化指数平均值。

柱状图和条形图分别表示均值及标准差（n=16）。

口服LPS的平均给药时长为1.02毫克/人/天，持续18.3天。

图3.口服LPS前后肺部X线片对比。

图为多发转移性肺肿瘤完全消退（男性，66岁，口服LPS 1.25mg/天，持续10个月）。

论述

16例恶性肿瘤患者中，有8例为终末期的Ⅳ期病例，7例为Ⅰ-Ⅱ期病例。在达到完全康复的3例患者中，2例为Ⅰ期，1例为Ⅳ期。许多患者在完成癌症治疗后前来我院接受预防性治疗，或是在被判定为"无法治愈"的晚期癌症阶段，前来接受终末期的替代疗法。这些病例类型的多样性在本研究结果中得到了充分体现。

本院对于传统治疗（手术、化疗和放疗）难以见效的癌症患者，或不愿接受这些常规治疗的患者，采用以下替代疗法：大剂量维生素C输注(每日25 g~75 g/day）、臭氧疗法及α-硫辛酸输注作为替代疗法。目前已有研究提出，在实施上述输注疗法的同时，应联合开展免疫增强疗法。这种综合治疗方案能通过协同作用，可有效提升患者免疫功能。

为了改善肠道环境以进行免疫增强治疗，我们首先给（kampo）服用daio kanzo。或使用Pro5®来恢复大肠功能。根据中医诊断确定患者（16例中11例）接受汉方治疗，确定不适合汉方治疗的患者（16例中5例）则给予益生菌补充剂。本院在恢复大肠功能后，实施小肠功能恢复治疗。

本研究采用的小肠免疫功能恢复方法是通过给予小麦共生菌Pantoea agglomerans来源的LPS来实现。与使用生物共振装置进行的初始诊断相比，结果显示所有病例在服用LPS后（平均剂量为每人1.02mg/day，持续18.3天）小肠功能均得到改善。研究表明，LPS恢复小肠免疫功能的机制是通过激活小肠黏膜中的Toll样受体4（TLR4）来激活小肠免疫组织，从而增加抗菌肽的分泌，使小肠黏膜恢复正常状态从而恢复免疫功能（11）。具体而言，巨噬细胞被激活进而增强先天免疫功能（12）。我们先前的研究表明，在小鼠实验中，连续一周每天口服10-1000μg/kg的LPS后，腹腔巨噬细胞的吞噬活性呈现剂量依赖性提升，该效应依赖于TLR4受体(6)。虽然已知LPS可刺激TLR4，但其作用机制尚不明确——究竟是通过肠道黏膜传递信息，还是经由吸收途径实现。除了恢复免疫功能外，巨噬细胞还参与代谢调节、伤口愈合等生理过程。在癌症治疗中，改善巨噬细胞功能至关重要。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）具有双重表型特征（M1和M2）（13-14）：M2分泌白细胞介素-10，发挥抗炎作用并促进组织修复；M1则通过释放炎症细胞因子来杀灭肿瘤，其激活过程涉及细菌来源物质与干扰素γ的协同作用。我们既往研究已证实，皮内注射LPS可以持续诱导肿瘤部位产生肿瘤坏死因子（15-16）。研究已知，通过将肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）从M2型转换为M1型可获得抗肿瘤效果（17），而鉴于LPS可能激活M1型巨噬细胞，其也可能参与肿瘤杀伤过程。因此，将LPS作为免疫调节剂应用，由于免疫细胞直接作用于恶性肿瘤，可进一步增强抗肿瘤效果。

当肠道环境通过乳酸菌得到改善后，原本具有正常乳酸菌群的肠道会表现出一氧化氮（NO）生成量增加和干扰素γ（IFN-γ）水平升高的现象。这激活了负责先天免疫的巨噬细胞，从而增强机体对病原体的免疫应答能力（16）。因此可以预见，乳酸菌与LPS之间会产生协同免疫效应。在本研究案例中，我们认为在添加LPS前先使用汉方药或益生菌补充剂改善肠道环境，能显著提升免疫功能并产生观察到的综合疗效。

结论

通过口服小麦共生菌（Pantoea agglomerans）来源的LPS，可有效恢复小肠免疫功能并激活巨噬细胞活性。结合肠道环境的优化改善，这种组合疗法能显著提升整体免疫系统效能，可能对恶性肿瘤产生抗肿瘤作用。研究结果表明，口服LPS不仅能与替代性输注疗法产生协同效应，更有望为恶性肿瘤治疗提供新的辅助治疗策略。

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