LPS又称内毒素，源自革兰氏阴性菌。静脉注射LPS会引发炎症反应并引起系统性炎症，如细胞因子风暴。在环境中和消化道内都存在能产生LPS的革兰氏阴性菌。作为体内与外界环境之间的主要屏障，黏膜组织持续暴露于LPS环境中。值得注意的是，当通过口腔粘膜或皮肤施用LPS时，未观察到毒性反应。当口服或局部给药时，粘膜中LPS的存在不仅对于维持健康是必要的，而且对于诱导针对多种疾病的预防和治疗效果也是必要的。LPS是一种通过黏膜施用时具有益处的环境物质。常规认知强调LPS作为静脉给药时引发炎症的物质角色，这使得LPS的宝贵作用长期被忽视。因此，LPS黏膜给药方式鲜少受到关注，其发挥有益效应的机制也未完全阐明。我们提出了"巨噬细胞网络"这一综合概念，该理论描述了一个调控系统：黏膜接收环境信息后，吞噬细胞（巨噬细胞）表达膜结合细胞因子，这些巨噬细胞通过远端迁移，与组织巨噬细胞进行细胞间通讯（邻近分泌信号传导），从而在远端组织发挥抗炎和组织修复等作用。该巨噬细胞网络不仅能有效防治疾病，还可增强药物疗效。本综述旨在探讨，经口服和透皮给予LPS对多种疾病的预防和治疗作用，并介绍巨噬细胞网络概念及最新研究发现。

经口服和透皮给予LPS可通过巨噬细胞网络安全增强自愈能力

1、引言

尽管暴露于不同的环境变化，活的生物体必须维持体内平衡并存活。它们需要清除入侵的病原体（如病毒和细菌）以及其他因素（如紫外线、化学物质和高温）造成的组织损伤。活的生物体已经进化出通过积极利用有利于生存的环境信息来维持体内平衡的机制。在免疫应答层面，这类信息的初级接收主要由先天免疫系统完成。作为先天免疫主要执行者的吞噬细胞，不仅能识别并清除细菌、病毒等外来入侵者，还能对热、压力以及腺苷、盐分等低分子量物质在内的多种环境刺激作出反应，在维持个体稳态平衡方面发挥重要作用。

先天免疫是一种众所周知的维持体内平衡的机制。专注于鉴定革兰氏阴性菌外膜中的LPS及其受体Toll样受体4 (TLR4)的研究，极大地推动了我们对巨噬细胞、树突状细胞、中性粒细胞、上皮细胞等参与先天免疫分子层面的认知。LPS是一种微量即可激活这些天然免疫系统细胞的物质，众所周知，即使低剂量血管内给药也会诱发全身性炎症。我们专注于先天免疫，并寻找通过粘膜控制巨噬细胞的环境因素。研究发现，黏膜途径给予LPS作为调控先天免疫的分子具有显著效用。通过口服或透皮等黏膜途径给予LPS不仅无毒性表现，而且与传统认知相反，展现出抗炎效应及组织修复再生能力。在注射模型中已明确，LPS通过口服或局部给药时具有有益的生理活性，并具有先前未知的稳态维持效应。

本综述旨在阐明，通过口服和透皮途径给予LPS对于预防和治疗当前医疗手段难以应对的慢性炎症性疾病（如过敏和痴呆）具有积极意义。此外，本文还探讨了LPS作为环境物质通过黏膜屏障维持个体内环境稳态的作用机制，并阐述了巨噬细胞网络假说的相关理论。

2、自愈、生理性炎症与先天免疫

先天自愈能力是维持个体健康的重要生理机制。其在消除病毒和细菌等外源性病原体方面的作用仍然是一个关键的研究领域。

炎症越来越被认为是在组织修复和愈合过程中起重要作用的生理过程。作为先天免疫的关键介质，巨噬细胞在炎症过程中起着重要的作用，从炎症起始到消退全程参与。

生理性炎症尤其与病原体、衰老或恶性肿瘤引起的组织损伤相关。巨噬细胞介导的过程清除受损的细胞和组织，促进它们的修复和再生。因此，先天免疫主要由巨噬细胞驱动，是自我修复的基石。

若无法通过生理性炎症过程有效清除病理性刺激，可能导致外来物质积聚和持续性细胞损伤，从而引发慢性炎症和受损的组织功能与稳态失衡。因此，先天免疫功能下降会损害了机体对内外异常变化的识别与清除能力，最终降低了机体的自愈能力。

3、通过激活先天免疫来加强自愈

先天免疫在预防感染中的作用受到广泛关注，特别是在新型冠状病毒传播期间。有证据表明，卡介苗(BCG)能促进对COVID-19的快速免疫反应，这种反应可能通过干扰素-α(IFN-α)诱导介导的早期病毒复制抑制来缓解疾病进展。此外，卡介苗通过巨噬细胞的表观遗传修饰，在病毒入侵时增强IFN-α的产生。这种持久的感染预防效果被称为"训练免疫"或"先天免疫记忆"，表明此类反应具有持久性。因此，保持强健的先天免疫功能越来越被认为是预防和治疗感染性疾病的重要策略。

过去十年间，与生活方式相关的疾病（如癌症、糖尿病和阿尔茨海默病）发病率持续攀升。虽然这些疾病与缺乏运动、高热量饮食过量等生活方式因素相关，但衰老同样是关键诱因。衰老会导致巨噬细胞吞噬活性降低、异物清除能力减弱，并引发由M2型（组织修复型）向M1型（促炎型）巨噬细胞表型转变驱动的慢性炎症。此外，体内平衡机制失调会加剧这些病理变化。根据"卫生假说"理论，现代都市生活减少了人体对共生微生物群及LPS等先天免疫刺激的接触，这种接触减少会破坏获得性免疫的平衡，从而提升过敏性疾病发病率。这些发现凸显了先天免疫系统在维持生理稳态中的重要性。

巨噬细胞是具有高度可塑性的异质性免疫细胞，能适应环境信号并表现出独特的功能表型。M1型巨噬细胞通过产生炎性细胞因子、趋化因子和活性氧来清除病原体。而M2型巨噬细胞则通过分泌抗炎细胞因子和生长因子介导抗炎反应，促进组织修复与再生。近期针对M2型巨噬细胞的治疗策略，在阿尔茨海默病管理、皮肤健康维护、脊髓损伤后活动能力恢复，以及肌萎缩侧索硬化症和肝硬化治疗方面展现出潜力。Schwartz等学者研究发现，诱导具有组织修复功能的巨噬细胞可调节生理性炎症，为脊髓损伤等传统治疗难题提供新的治疗可能。

因此，先天免疫系统的激活不仅在预防感染方面起着重要作用，还能加强包括生活方式相关疾病在内的多种病症的自我修复机制。这一观点为自愈的科学探索提供了有价值的见解，自愈是健康维护和疾病管理中一个重要而广泛的概念。

4、巨噬细胞网络调控的先天免疫机制

巨噬细胞广泛分布于各组织中，在免疫反应和稳态维持中发挥核心作用。巨噬细胞约占人体免疫细胞总量的50%，凸显了其在免疫防御机制中的重要性。Tiemeijer等人研究发现，巨噬细胞的相互作用会随密度和环境背景而变化，在单细胞层面呈现出异质性特征。这种数量与质量的多样性表明，巨噬细胞对维持机体稳态具有重要贡献。已有研究报道心脏和脂肪组织中存在组织驻留巨噬细胞与局部细胞的交互作用，其中线粒体充当信号传导媒介。除组织特异性功能外，巨噬细胞还被认为参与构成全身性网络系统(图1)。这种"巨噬细胞网络"假说认为，特定组织中的巨噬细胞会与远端组织中的对应细胞进行通讯，从而调节机体内稳态平衡。

图1.巨噬细胞网络的概念

迁移性巨噬细胞是高等生物体全身系统性免疫调节的关键介质。巨噬细胞的系统性信号传导能力在多个案例中得到凸显：在心脏应激期间（如运动），心脏巨噬细胞被肾巨噬细胞分泌的CSF2激活，促进心肌细胞增殖。类似地，口服LPS可诱导外周白细胞中膜结合CSF1的表达，从而增强脑内小胶质细胞的吞噬能力，并将其转化为具有神经保护作用的M2型巨噬细胞。在胃肠系统中，LPS激活肠巨噬细胞以诱导骨形态发生蛋白-2，该蛋白刺激肠神经元并增强蠕动，而神经元分泌CSF2以促进巨噬细胞增殖。这些过程由来自肠道微生物群的TLR4配体介导。这些发现支持组织巨噬细胞介导的信号系统的存在，表明功能性巨噬细胞网络可延伸至多个器官系统。在西医中，给药系统针对局部区域以增强治疗效果。然而环境刺激（如皮肤和黏膜接收的信号）常会影响远端组织。类似现象在适应性免疫中亦有体现：树突状细胞和单核细胞会将病原体抗原从感染或疫苗接种部位运输至淋巴结，从而激活淋巴组织中的CD4+和CD8+T细胞。组织中巨噬细胞群体的多样性使其能够接收环境信号并在全身传递，这一特性支持了"巨噬细胞网络在维持全身健康中发挥关键作用"的假说。因此，巨噬细胞构成了一个高度多功能的网络系统，既能整合环境信号，又能协调跨组织的免疫反应。作为先天免疫调节和全身稳态的核心组成部分，巨噬细胞网络展现出作为促进健康和治疗疾病的潜在治疗靶点的重要价值。

5、LPS作为环境介质对先天免疫的调节

医疗服务的普及、营养条件的改善以及卫生设施的进步，共同促进了发达国家人均寿命的延长。然而与此同时，过敏性疾病、生活方式相关疾病、新发传染性疾病以及难治性癌症的发病率却持续攀升。这一现象常被归因于城市环境中卫生条件的改善与抗生素的过度使用，这些因素导致免疫系统自然功能衰退。作为潜在缺失的环境因子，LPS因其可能补偿先天免疫功能减弱的特性，已成为研究关注焦点。

LPS是革兰氏阴性菌外膜的主要成分。其分子量约为5-100 kDa，由脂质A、核心多糖和O-抗原三部分组成。LPS的生物学活性主要通过其与Toll样受体4（TLR4）的相互作用介导。根据细菌来源不同，LPS可分为含6-7个脂肪酸的脂质A（如γ-变形菌纲）和含4-5个脂肪酸的脂质A（如拟杆菌属），前者对TLR4的结合亲和力高出100倍，且具有更强的生物活性。肠杆菌科来源的LPS属于高亲和力组群，在皮克浓度下即可激活巨噬细胞，是最有效的先天免疫激活剂之一。

共生的革兰氏阴性菌存在于粘膜表面，如胃肠道、皮肤和口腔，通过释放细胞外囊泡(也称为外膜囊泡)将LPS分泌至周围环境。在此类微环境中，LPS对健康维持的贡献远大于其促炎作用。先前的研究表明，TLR4缺陷型小鼠会出现过敏反应的易感性增加，巨噬细胞活性降低，肠道蠕动功能受损，神经元存活率下降等现象，这凸显了LPS-TLR4信号通路在维持先天免疫稳态中的关键作用。口服LPS可增强巨噬细胞吞噬活性且不引发全身性炎症，还能通过促使小胶质细胞向神经保护表型转化来发挥神经保护效应。因此，当口服或通过粘膜途径给药时，LPS可以安全地调节先天免疫。

"卫生假说"认为，城市环境中卫生条件的改善减少了人体对微生物成分（如LPS）的接触，从而导致过敏性疾病发病率上升。这种现象与辅助性T细胞反应失衡相关，表现为Th2免疫反应强于Th1免疫反应。研究表明，肠道菌群中以低产LPS拟杆菌属为主的儿童，比高产LPS肠杆菌属为主的儿童更易发生过敏。这些发现表明，肠道菌群衍生的LPS差异会影响过敏易感性，而膳食干预可缓解这种影响。

此外，抗生素的广泛使用，尽管在感染控制中起关键作用，但破坏了肠道微生物群的组成，导致革兰氏阴性细菌群体数量减少及相关LPS信号传导减弱。当小鼠口服抗生素时，其粪便中肠道细菌的密度和多样性减少约十分之一以上，同时小肠内Paneth细胞分泌的抗菌肽(RegIIIγ)量会下降五分之一。这种抗菌肽抑制肠内细菌中VRE的生长，尽管当施用抗生素时VRE会增殖，但口服LPS同样能抑制VRE的生长。抗生素引起的肠道菌群紊乱失调在儿童早期尤其令人担忧。据评估，在2岁至成年期间，新生儿期暴露于抗生素会使患过敏症的几率增加2-3倍，这表明其与晚年患过敏性疾病的风险增加存在关联。因此，有研究建议在此类情况下，口服LPS作为恢复先天免疫功能的潜在对策。

随着过敏性疾病日益普遍，特别是在城市环境中，保持足够的LPS环境暴露对维持免疫稳态至关重要。此外，迫切需要开发安全有效的技术来调节LPS水平，以解决这些与城市相关的疾病。在此类情况下，少量即可起作用的γ-变形菌属LPS被认为效果更佳。

6、口服和经皮给予LPS的安全性评估

LPS通常通过肠黏膜摄入，有助于维持健康。然而，许多生物学家并不接受LPS是一种炎症物质且具有感知有用性的观点。血管内注射LPS会引发极强的全身性细胞因子风暴。人体静脉注射LPS的最大耐受剂量低至4ng/kg，表明它是一种极强的炎症介质。考虑到存在于肠道、口腔、呼吸道和皮肤黏膜中的共生细菌约有一半是革兰氏阴性菌，这些细菌会持续释放含有LPS的外膜囊泡，因此LPS在口腔和皮肤中几乎不引发炎症的现象并不令人意外。

我们的研究表明，人类可能每天都会摄入LPS。多种植物（包括蔬菜和谷物）均被发现含有超过10µg/g的LPS。糙米中的LPS含量达到10 µg/g，植物源性LPS可通过饮食参与健康维持。据报道，根际中的许多共生细菌对植物生长表现出有益的作用，例如固氮、溶解不溶性磷酸盐以及渗透至植物内部以控制感染。此外，许多肠杆菌科细菌（如大肠杆菌、沙门氏菌和泛菌属）含有LPS，该物质微量即可激活先天免疫系统。因此，LPS可通过日常饮食大量摄入，且被认为是安全的。事实上，当从小麦和水稻等多种植物共生菌——成团泛菌中提取的LPS(泛菌糖脂质）以每日4500mg/kg体重/天的剂量持续投喂至少90天，实验对象在临床症状、体重、摄食量或临床病理学方面均未出现不良反应，也未观察到任何与测试物质相关的宏观或微观病理改变。这种源自成团泛菌的LPS已获得"公认安全物质(GRAS)"认证，并作为活性营养成分获得美国食品药品监督管理局(FDA)颁发的"新膳食成分(NDI)"许可，其安全性已得到充分验证。

据报道，LPS在肠漏症等特定病理状态下会诱发炎症反应，其特征是肠道屏障完整性丧失。然而，在肠道屏障受损的溃疡性结肠炎小鼠模型中，研究显示缺乏LPS受体TLR4的小鼠症状会加剧，而通过抗生素混合物清除肠道菌群会恶化结肠炎症状，相反口服LPS却能改善此症状。这表明肠道内的LPS实际上具有抑制肠炎的作用。

7、口服LPS对疾病的预防和治疗效果

如前所述，源自环境或黏膜表面共生细菌的LPS被认为主要通过巨噬细胞活化对先天免疫系统发挥有益作用，从而有助于维持个体健康。具体而言，LPS被认为在维持和增强自我修复能力方面发挥着关键作用。然而在现代社会，由于环境LPS暴露减少及抗生素的广泛使用，目前正积极提倡通过黏膜表面有意摄入LPS，多项研究已探讨口服LPS对激活组织巨噬细胞及诱导防治效果的作用。

口服LPS在多种疾病中的预防和治疗效果，已在动物及人体临床研究中得到报道，包括：降低抗癌药物用量或增强其协同效应、促进皮肤溃疡愈合（人体难愈性皮肤创伤）、流感病毒舌下疫苗佐剂效应（抑制流感感染致死率）、抑制弓形虫感染致死、抑制I型过敏反应的高原反应性（抑制IgE依赖性过敏反应）、改善ApoE缺陷小鼠高脂饮食诱导的高脂血症（抑制动脉粥样硬化）、抑制大鼠盐诱导性血压升高、糖尿病的改善和KK-Ay小鼠中脂联素诱导的增加，以及促进毛发生长（生发）。最新研究表明，口服LPS能促进小胶质细胞清除外来物质，预防阿尔茨海默病。此外，临床研究还表明，在癌症（肿瘤缩小）、特应性皮炎（改善、缓解率提升）、糖尿病（指标改善）、毛细血管扩张（扩张程度增加）、伤口愈合（难愈性伤口加速愈合）以及发育障碍（症状改善）方面均显示疗效（图2）。

图2.通过口服或经皮给药方式摄入LPS所引发的各类疾病与症状，以及动物实验和人体临床研究观察到的效果。

Kobayashi等人报道称，口服给予LPS改善了学习功能，该学习功能使用Morris水迷宫试验在以高脂肪饮食作为阿尔茨海默病病模型的加速老化小鼠(SAM-P8)中进行评估。此外，研究还发现LPS可以增强小胶质细胞（即所谓的大脑常驻巨噬细胞）的吞噬能力，显著降低大脑中β-淀粉样蛋白水平，以及对生活方式相关疾病的改善作用，表现为糖尿病标志物如糖化血红蛋白(HbA1c)、口服葡萄糖耐量试验和空腹血糖的显著下降。

长期以来，痴呆症被认为是由β-淀粉样蛋白在脑内积聚所致。然而，多项荟萃分析研究表明，这种病理特征并不总能转化为治疗效果。脑内糖尿病可能是导致痴呆症的主要独立诱因。研究发现，对脑室内注射链脲佐菌素诱发脑部糖尿病痴呆的小鼠口服LPS后，其学习记忆能力得到改善，同时小胶质细胞（脑组织巨噬细胞）的基因表达模式发生改变，表现出抗炎、组织修复和神经保护作用。更值得注意的是，在该模型中，即使认知功能开始衰退后才开始口服LPS，学习记忆缺陷仍能得到改善，这表明其具有治疗价值。

研究表明，口服LPS能够减轻衰老模型中的痴呆相关记忆障碍和脑部糖尿病模型中的认知损伤。其作用机制主要通过小胶质细胞对受损神经元的清除与修复来实现。这些发现表明，口服LPS可能成为一种新型治疗剂——与传统痴呆药物不同，它能通过组织巨噬细胞修复和再生脑损伤，从而发挥预防和治疗作用。

经口鼻途径给予LPS在预防传染病方面同样具有重要作用。当小鼠通过自由饮水方式摄入LPS后，再经腹腔注射感染沙门氏菌时，LPS处理显著延长了生存期。此外，小鼠在流感病毒感染前3天至12小时通过鼻内给予LPS，能显著预防流感死亡。更值得注意的是，舌下给药LPS可显著提高流感疫苗黏膜免疫球蛋白A的产量，并降低死亡率。鉴于流感作为呼吸道感染病，其病毒在进入人体前会被呼吸道黏液中的免疫球蛋白A中和，因此开发有效的舌下疫苗具有可行性。

肥胖引发的慢性炎症是导致多种生活方式相关疾病的重要因素，包括痴呆症、动脉粥样硬化、糖尿病和癌症。有研究表明，口服LPS具有预防肥胖的作用。Yamamoto等学者在KK-Ay小鼠实验中发现，摄入LPS可改善空腹血糖、胰岛素敏感性和糖化血红蛋白（HbA1c）水平，尤其值得注意的是，脂肪组织中脂联素蛋白及其基因表达量显著提升。

LPS暴露的健康维持效应可能类似于辐射暴露的兴奋效应。高剂量辐射对健康有害，而低剂量辐射则可能有助于维持健康。由此看来，人体可能具有这样一种机制：当环境刺激引发的先天免疫激活处于暂时无法检测的水平时，这种机制就负责维持健康，而通过口服LPS调节先天免疫激活可能就是这样的系统之一。

8、LPS经皮给药的作用

皮肤被视为继肠道之后与外界环境共生菌相互作用的第二重要界面。本节探讨了LPS通过巨噬细胞激活在皮肤应用时在维持和增强自我修复能力的作用。据报道，LPS刺激能增强表皮细胞的伤口愈合能力。利用人表皮角质形成细胞模型（HaCaT细胞）进行的体外研究表明，LPS能促进细胞迁移——这是伤口闭合的关键步骤。此外，在其他上皮组织中也观察到LPS激活TLR4受体的类似效应。肺部和角膜上皮细胞会因物理刺激而上调TLR4表达。这些细胞中的LPS刺激可促进伤口愈合，而使用特异性抑制剂或抗体阻断TLR4信号通路则会延缓愈合。这些发现表明，LPS通过激活TLR4受体直接影响表皮和上皮细胞，从而增强其伤口愈合特性。

在人体干预研究中，源自泛菌属的LPS对敏感肌肤人群展现出多重功效，包括抑制皮肤过敏反应、提高角质层水合度及减少经表皮水分流失。这些发现表明，LPS透皮给药通过预防和减轻皮肤异常，对维持皮肤稳态具有积极作用。从机制上看，LPS通过增强皮肤屏障功能和调节水分平衡，显示出治疗敏感性或受损皮肤的潜力。此外，LPS对皮肤组织的激活作用可能延缓衰老进程。经LPS激活的巨噬细胞吞噬活性增强，能有效清除衰老细胞和外来物质。体外研究显示，LPS刺激后的巨噬细胞可调控原代人成纤维细胞特性，促进细胞增殖、透明质酸合成和弹性蛋白表达。这些发现表明，LPS透皮给药通过激活真皮巨噬细胞，参与衰老细胞清除并预防皮肤老化。最新研究还发现，老年小鼠经LPS处理后，其变薄的表皮层厚度可恢复至年轻小鼠水平。

因此，透皮施用LPS通过改善表皮屏障功能、缓解皮肤敏感性和促进真皮修复机制来维持皮肤稳态，从而增强自我修复能力。此外，LPS还能通过激活巨噬细胞、增强成纤维细胞功能及清除衰老细胞来预防皮肤老化。这些发现突显了LPS在应对皮肤疾病和与年龄相关的皮肤完整性变化方面所具有的自我修复潜力。

9、讨论

在这篇综述中，我们介绍了巨噬细胞网络作为负责健康维护和自然愈合的先天免疫机制的概念。即便是健康人群也可能携带潜在病症，如糖尿病前期、高血压和血脂异常。这些疾病与先天免疫功能下降及自我修复能力受损密切相关。使用药物治疗这些表面健康却普遍存在疾病征兆的状况存在极大争议。因此，先天免疫系统的正常运作对实现最佳健康状态至关重要。此外，对患病个体而言，恢复先天免疫功能可最大化医药产品的疗效。维持先天免疫功能和使用LPS的重要性有望在未来几年得到更广泛的认可。

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