长新冠阴影下，疲惫的免疫系统如同超载的警报器：一边要抵御病毒余威，一边要修复器官损伤。传统防护手段筑起‘外部防线’，却难解体内免疫力的持续消耗…...

“当口罩、消毒液成为生活标配，一种潜伏在土壤与植物中的天然免疫‘密钥’——LPS，正悄然掀起后疫情时代的健康革命！

最新研究揭示：LPS通过激活巨噬细胞哨兵，精准调控TLR4免疫通路——

✅ 强化呼吸道黏膜防御，降低病毒初始载量；

✅ 抑制细胞因子风暴，阻断重症化“死亡螺旋”；

✅ 重塑肠道免疫微生态，破解‘康复后依然虚弱’的困局。

从北海道小麦到深海微生物，自然界的LPS如何化身人体‘隐形护盾’？科学界又为何称它为‘免疫力突围的关键拼图’？这场关乎亿万人健康的免疫升级战，答案正在揭晓…

注：

本文为中、日双语，下方附有中文翻译，供您查阅！

关于LPS通过粘膜摄取对新型冠状病毒的预防效果的可能性

新型冠状病毒（COVID-19）以中国湖北省武汉市为开端，在发现第一例患者后仅2个月左右的时间里，感染人数超过7万人，死亡人数超过2600人，在全球范围内流行。冠状病毒有4种类型（HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1：占流感的10～35%）、加上重症急性呼吸综合征冠状病毒（SARS-CoV）、中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV），共有7种。主要是呼吸道感染，病原体被认为低于MERS和SARS（日本环境感染学会医疗机构新型冠状病毒感染症应对指南第一版2020.2.13）。其迅速扩散的原因之一是潜伏期为1~14天(平均5.8天)(来自日本感染症学会HP)，在中国有报告称潜伏期可达27天，潜伏期可能较长。也就是说，即使不发病，如果潜伏期有感染力，也有可能在不知不觉中扩散。在关于MERS的流行病学调查研究中，相对于沙特阿拉伯数千名患者中，约0.15%的普通人拥有抗体，由此推测数万人中可能存在感染者(来自国立感染症研究所HP)。

关于新型冠状病毒潜伏期较长的原因，我们还需要等待未来的研究，但我们认为自然免疫与病毒之间的攻防是一个重要因素。如果病毒在侵入呼吸道并进入上皮细胞的感染初期阶段（尚未出现症状的状态）将病毒排除，就不会发病而治愈。巨噬细胞作为自然免疫（自愈力）的中心细胞，对于获得性免疫（抗体和杀伤T细胞等）不成立的初见病毒，也会将其作为异物进行识别和排除。但是，如果巨噬细胞变弱，病毒的增加会比被排除更占优势，感染细胞就会增加，症状就会显现，进入发病阶段。新型冠状病毒之一的MERS利用刺突（病毒表面的糖蛋白）与巨噬细胞的DPP4受体结合。据报道，这会降低巨噬细胞的免疫功能（图1）。通常情况下，病毒会被巨噬细胞清除，但在MERS中，通过降低巨噬细胞的功能来逃避自然免疫。如果巨噬细胞的功能下降，就更容易被病毒侵入感染，因此，有必要采取措施防止巨噬细胞的功能下降。

图1：MERS感染对巨噬细胞功能的抑制作用

新型冠状病毒在治愈后，即使显示降低到PCR检测不到病毒的水平，病毒可能也会再次增加，因此存在难以产生抗体或杀伤T的可能性。据报道，向获得性免疫传递信息的树突状细胞(DC)对新型冠状病毒229E(HCoV-229E)具有高度的易感性（图2）。DC向T细胞传递抗原信息，因此如果DC被病毒感染，获得性免疫的建立可能会受到阻碍。我们认为，当获得性免疫难以建立时，持续激活负责自然免疫的巨噬细胞就变得非常重要。

图2：

冠状病毒（HCoV-229E）损害树突细胞（DC），但不损害单核细胞（Monocytes）

维持巨噬细胞的活性对于预防新型冠状病毒感染的重要性，从以下报告中得到证实。正如关于厚生劳动省HP新型冠状病毒的问答中所述，被列为新型冠状病毒重症化风险较高的人群包括：老年人、有基础疾病（糖尿病、心力衰竭、呼吸系统疾病（COPD等）、正在接受透析的人、以及正在使用免疫抑制剂和抗癌剂的人。据报道，这些疾病与巨噬细胞的功能下降有关（ClinInfectDis，2001，Vol33：p2040-2048）。也就是说，老年人和有基础疾病的人，巨噬细胞功能下降的人感染风险很高。

作为能够提高巨噬细胞吞噬能力的食品功能性成分，我们一直关注来自植物共生细菌的LPS的作用。我们的研究发现，巨噬细胞的吞噬功能通过摄入来自Pantoair菌（一种革兰氏阴性菌，据报道与许多植物共生，具有固氮、可溶性和内生作用）的LPS而增强（in vivo 2016，Vol.30：p205-211，PLoS ONE 2018，13（6）：doi：10.1371/journal.pone.0198493）。由于目前还没有发现LPS作用对冠状病毒产生感染防御作用的报告，因此在此介绍对流感病毒（与冠状病毒同属单链RNA病毒）的研究。

东北大学医学部的报告（图3）显示，在小鼠感染H5N1型流感病毒前3天，通过鼻腔给予LPS（1.25mg/kg）可以显著提高生存率。即使在感染前7天给予也有一定的效果。其机制是LPS通过TLR4受体向TRIF传递信号，诱导I型干扰素，显示出抗病毒作用。

图3：鼻腔给予大肠杆菌LPS（1.25 mg/kg）12h、24h、3天、7天后，给予流感病毒（PR8），观察14天内的生存情况。即使在LPS给予7天后，也能观察到预防效果。

有报道称，当LPS直接与流感病毒结合时，会破坏病毒颗粒的稳定性，从而降低传染性（图4）。论文中还提到革兰氏阴性菌也有这种效果，属于拟杆菌型的革兰氏阴性菌的LPS效果比拟杆菌型更好。从这份报告中可以看出，通过将LPS涂抹在鼻腔内来物理排除病毒的方法也是预防病毒感染的有效方法。

图4：大肠杆菌LPS(1mg/ml)和流感病毒在各温度下培养1小时，病毒在25℃或更高温度下灭活。

日东电工和大阪大学的团队在《PLOS ONE》2015年10月第10卷第5期的研究（10.1371/journal.pone.0126849）中报告称，通过在小鼠舌下给予LPS和流感病毒疫苗，可以提高鼻腔粘膜IgA抗体水平。佐剂效应表明LPS有效地将信息发送到树突状细胞等抗原呈递细胞。此外，小鼠流感感染实验证实，舌下给予LPS和流感疫苗可有效预防感染，因此我们认为LPS可能具有抗病毒作用。

综上所述，LPS的粘膜给药（通过口鼻给药）具有直接与病毒颗粒结合灭活的作用，与免疫细胞结合诱导Ⅰ型干扰素排除病毒的作用，通过激活抗原呈递细胞增强抗体（特别是粘膜的IgA抗体）的诱导，可以保护免受病毒入侵的防御作用。

关于卡介苗接种和自然免疫训练（自然免疫记忆）抑制新型冠状病毒感染（COVID-19）发病的可能性的探讨

关于抑制新型冠状病毒感染(COVID-19)发病与卡介苗接种之间的因果关系，目前在网络上引发了激烈的讨论。这种关系虽然很有趣，但缺乏明确的依据。一篇关于这种关系的同行评审论文，揭示了这种关系的一些潜在依据。此外，另一篇论文还指出，卡介苗接种所具有的预防病毒和细菌感染的效果，可以通过“自然免疫训练”或“自然免疫记忆”等机制来解释。因此，本文将探讨能够激活自然免疫的LPS是否也具有自然免疫训练效果的可能性。

《卡介苗和自然免疫激活剂对自然免疫训练的影响》

有研究表明，接种卡介苗预防非结核感染的效果是基于自然免疫的激活，关于这一点已经有多份研究报告。关于卡介苗疫苗接种对COVID-19发病的抑制作用，其根本原因被认为与“自然免疫训练”和“自然免疫记忆”这种独特的机制有关。《自然综述·免疫学》（2020年3月）发表了一篇题为《定义训练性免疫及其在健康与疾病中的作用》的综述文章，对相关研究进行了总结。

在这篇论文中指出，一旦自然免疫被激活，第二次对病毒和细菌等感染的激活就会比第一次感染更高，即卡介苗、β-葡聚糖、LPS等自然免疫激活物质，可能具有诱导“训练性免疫”的能力，而这种能力是基于表观遗传学的基因调控机制的。

下图是时间轴的图像，纵轴是自然免疫活性，横轴是时间轴，包括初次刺激和再次刺激，图的上半部分展示了“训练性免疫”（Trained immunity），下半部分展示了耐受性（Tolerance，即自然免疫活性降低）。为了便于理解，我们可以将初次刺激视为卡介苗接种，再次刺激视为新型冠状病毒感染。当进行卡介苗接种时，自然免疫首先被激活（第一个峰值），此时免疫细胞中会发生表观遗传学的基因变化，从而形成自然免疫记忆。当再次受到刺激，例如感染新型冠状病毒时，自然免疫的活性会更高（第二个峰值），这就是所谓的自然免疫被“训练”了。卡介苗接种后，训练有素的自然免疫的潜在能力（即再次刺激时自然免疫活性增强）可以持续至少5年（至少3个月到1年）。（需要注意的是，虽然大多数接种卡介苗的人距今已超过5年，但如果持续受到微量结核菌的刺激，那么这种记忆效应可能会持续存在。）

《LPS自然免疫训练能力》

关于“LPS的自然免疫训练能力”，在这篇论文中虽然暗示了LPS具有训练自然免疫的功能，但并未提及关于预防细菌或病毒感染的效果。因此，我查阅了关于LPS是否能够通过训练自然免疫来预防感染的相关论文，发现理化学研究所的一个团队在2015年8月于《自然·免疫学》杂志上发表了一篇题为《转录因子ATF7介导LPS诱导的巨噬细胞中与自然免疫记忆相关的表观遗传变化》（DOI:10.1038/ni.3257）的论文。在这项研究中，他们发现用LPS激活巨噬细胞时，通过转录因子ATF7可以诱导免疫相关基因的表观遗传变化，并且这种变化作为自然免疫记忆可以持续3周。此外，作者们还指出，这种机制可能与卫生假说以及疫苗佐剂的作用有关。

在本论文中，具体数据表明LPS具有训练自然免疫的功能。如图所示，通过给小鼠注射细菌（黄色葡萄球菌）并检测肝脏中的细菌数量，发现提前3周在腹腔内注射LPS的小鼠，其细菌数量在10分钟后比未注射LPS的小鼠减少。由于在ATF7基因敲除小鼠中未观察到这种效果，因此可以表面LPS在3周前给药的感染预防效果与ATF7的参与有关。

在本论文中，我们使用了将LPS注射到腹腔内的实验体系，但在日常生活中，LPS通常不会被注射到腹腔内。实际上，人类通常通过口服或皮肤接触等方式接触到LPS。此外，已有研究表明，通过口服给予LPS可以发挥多种有益效果，例如抗过敏、癌症治疗的辅助作用、提高异物清除（吞噬）能力以及增强抗体产生的佐剂作用等（《农业与环境医学年鉴》2016）。然而，目前尚未有研究报道口服给予的LPS是否能够训练自然免疫。不过，有研究表明，通过鼻腔给予小鼠LPS后，可以在7天后对流感病毒产生预防效果（《病毒学杂志》2011年）。这表明，通过黏膜途径给予的LPS可能具有训练自然免疫并诱导自然免疫记忆的功能。未来的研究不仅需要从现象层面探讨口服给予的LPS是否能够训练自然免疫，还需要在分子水平上揭示其潜在机制。

在武汉出现的新冠病毒虽然重症率不高，但老年人和有基础疾病的人有重症化倾向，也有死亡病例。细菌感染时，可以用抗生素抑制，但目前没有抑制冠状病毒的药物。因此，除了使用退热和止咳等暂时抑制症状的治疗方法外，基本需依靠自身的免疫力来应对。

新型冠状病毒出现时，我们面临的困难是，没有人对这种首次遭遇的病毒体内产生抗体，而且由于人为诱导抗体所需的疫苗开发时间不匹配（时间不匹配是指，开发疫苗不仅需要时间，还需要进行安全性测试和批准），活化自然免疫的物质，如乳酸菌的肽聚糖、酵母的β-葡聚糖、革兰氏阳性菌的LPS。这些成分都能激活作为自然免疫细胞的巨噬细胞。巨噬细胞会吞噬被病毒感染的细胞并进行处理。肽聚糖、β-葡聚糖、LPS中，特别是LPS能激活产生抗病毒因子（干扰素β等）的信号通路。因此，平时多摄取富含LPS的食物，可以为对抗新型冠状病毒做好准备，并且在感染时也能更快恢复。

活化自然免疫的物质有乳酸菌的肽聚糖、蘑菇和酵母的β-葡聚糖、革兰氏阴性细菌的LPS。 这些成分都能激活作为自然免疫细胞的巨噬细胞。巨噬细胞会吞噬被病毒感染的细胞并进行处理。 肽聚糖、β-葡聚糖和LPS中，尤其是LPS能激活诱导抗病毒因子(如干扰素β)的信号。 因此，平时摄取富含LPS的食品营养，可以为对抗新型冠状病毒做好准备，并且在感染时也能更快恢复。

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