在日本出生率持续下降、人口深度老龄化的背景下，如何延长健康预期寿命并降低医疗成本已成为重要的公共卫生议题。在此背景下，作为最经济、可持续的自我健康管理手段，通过膳食干预实现自主健康管理的策略日益受到重视。

LPS泛菌糖脂质作为一种具有免疫调节功能的天然物质，自Inagawa等人于1992年首次报道其生理效应以来，既往研究证实LPS作为革兰氏阴性菌细胞壁的核心成分，这种“天然来源”的LPS并非毒素，而是关键的免疫调节因子，可通过激活先天免疫系统中的巨噬细胞发挥调节作用（Inagawa, Kohchi & Soma, 2011），其健康价值逐渐受到科学界关注。

目前，虽然已有研究表明LPS可能通过促进血管内皮生长因子表达、增强毛细血管生成等机制改善血流，但针对健康人群的临床证据尚显不足。本研究采用平行、双盲、随机对照试验设计，旨在探讨评估连续3个月摄入含LPS泛菌糖脂质的补充剂对维持健康成人血液参数正常化的影响，为通过营养干预手段维护血液循环健康提供循证依据。

中文翻译：

连续摄入含LPS泛菌糖脂质的补充剂3个月对维持成人血流正常的影响：一项平行、双盲、随机对照研究。

摘要

本研究通过平行分组随机双盲试验，探究评估了含LPS泛菌糖脂质（每片含LPS 201.5 μg）的膳食补充剂对维持正常血液指标的作用。研究实施前已进行筛选，选取血液参数处于正常值至临界值范围（即健康受试者）且具有参考值的成年男女受试者。服用该补充剂3个月后，结果显示：糖化应激标志物HbA1c的变化率（以基线值为1的比率）在LPS补充组显著降低。与对照组相比，指尖毛细血管数量也显著增加。这些结果表明，通过摄入LPS可有效维持血液指标的正常水平。

引言

在日本，随着出生率下降和人口老龄化加剧，从延长健康预期寿命和降低医疗成本的角度来看，通过饮食摄取实现自我健康管理的重要性日益凸显。

在此背景下，LPS作为一种食品成分，被认为对维持健康具有潜在价值（Inagawa等，1992）。LPS作为革兰氏阴性菌细胞壁的构成物质成分，通过调控先天免疫细胞——巨噬细胞发挥作用（Inagawa、Kohchi和Soma，2011）。LPS通过附着于可食用植物或悬浮在空气中的形式存在于环境中，最新研究表明，人体免疫系统可通过饮食摄入环境中的LPS，也可通过自然呼吸接触LPS（Braun-Fahrlander等，2002)来实现调控。鉴于在中药材和食用植物中发现了LPS存在，Inagawa团队（1992）重点研究了天然摄入LPS的生理作用，并采用来自革兰氏阴性菌成团泛菌的LPS泛菌糖脂质进行口服和透皮摄入的安全性及效果研究。

在针对成团泛菌源LPS泛菌糖脂质生理作用的研究中，四项临床试验结果如下：

(1) 开放性研究（Nakata等，2009）：98名30-60岁成年受试者（男性和女性）连续3周每日摄入含LPS 48.6μg 复合酢橘汁后，肩颈僵硬、倦怠、乏力、视疲劳及便秘症状得到显著改善。

(2) 双盲试验（Nakata等，2011）：47名40-70岁血糖血脂异常患者连续2个月每日摄入含LPS 500μg Salacia茶后，糖化血红蛋白（HbA1c）与低密度脂蛋白（LDL）指标显著下降。

(3) 双盲试验（Nakata等，2014）：52名40-79岁女性受试者连续 3 个月每日饮用含LPS 600μg 的豆奶后，骨密度降低趋势得到有效抑制。

(4)  开放性研究：20名20-65岁成人受试者（男性和女性）连续1个月每日摄入含LPS 1200μg 饮品后，甘油三酯指标下降，且肩颈僵硬、倦怠、乏力、视疲劳与便秘症状呈现改善趋势。

由于这些研究结果已证实口服LPS的安全性，以及从改善(1)和(4)中观察到的肩颈僵硬和视疲劳等症状体现出对维护健康的有用价值，因此表明LPS很可能通过促进血液循环系统的改善发挥关键作用。

LPS可调控巨噬细胞活性。众所周知，巨噬细胞能产生具有血管扩张作用的一氧化氮（NO）。虽尚未有研究明确报道巨噬细胞源性NO对血管扩张的具体贡献，但这种可能性是存在的。

此外，巨噬细胞通过吞噬作用清除体内异常代谢物质。基于此机制，LPS可能通过增强巨噬细胞的吞噬功能，帮助清除血管内蓄积的变性异物,例如晚期糖基化终末产物（AGEs）、糖化血红蛋白（HbA1c）、氧化低密度脂蛋白（LDL）或甘油三酯等物质，从而有助于改善血流。

此外，血液循环功能与毛细血管数量密切相关。研究表明，巨噬细胞在 LPS 刺激下会产生血管内皮生长因子（VEGF）（Cattin 等，2015；Spiller 等，2014）。因此，摄入LPS可能通过增强巨噬细胞的VEGF分泌，促进毛细血管新生，从而改善血液循环功能。

本研究为验证LPS在维持正常血流中的功能，采用含LPS的补充剂和对照组，检测了糖化应激标志物HbA1c、氧化应激标志物氧化LDL以及指尖毛细血管数量，并同时评估了安全性指标。

结果

1.受试者

本研究共纳入55名受试者完成筛选。研究启动后，共有三名受试者因以下原因退出：(1)研究开始后发现存在应排除的病情；(2)受试者因检查时间安排不便而主动退出；(3)助理研究者经访谈评估判断不宜继续参与研究。最终共有52名受试者（LPS补充组26人，对照组26人）参与数据分析。

两组受试者性别比例均为男性9人，女性17人。LPS补充组的平均年龄为37.8 ± 7.2岁，对照组的平均年龄为34.6 ± 9.9岁（表3）。

表3.研究人群的基线特征

开始摄入时，LPS补充组的体重为 56.6 ± 10.4 kg、体脂率为 22.9 ± 5.4%，对照组分别为 56.8 ± 11.8 kg 和 22.9 ± 5.3%。两组内及组间的体重与体脂率均未观察到显著变化（表4）。

表4.体重和体脂测量

2. 血液检测

本研究结果显示：依据日本Ningen Dock标准（2014年4月1日修订版），在LDL、甘油三酯（TG）、白细胞计数（WBC）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、肌酐及C反应蛋白（CRP）等血液学参数中，各指标处于临界值或更高异常值的受试者人数为1-2例（表5）。

表5.数值处于正常范围和临界值附近的受试者数量变化

根据 JDS 标准，基线时HbA1c（糖化应激标志物）处于临界值范围内的受试者，LPS补充组有 24 人，对照组有 20 人。包括临界值受试者在内，LPS补充组在摄入3个月后HbA1c水平显著降低（表 5–7，图2）。

图2. LPS补充组与对照组HbA1c水平变化对比。检测时间点包括开始摄入前(0)、摄入后1.5个月及3个月。

在LPS补充剂组与对照组中，低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）、甘油三酯、白细胞计数（WBC）、红细胞计数（RBC）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、肌酐及C反应蛋白（CRP）等参数，在组内及组间均未呈现显著变化，且这些参数的所有波动均维持在正常范围内（表5-7）。

表6.血液检测的测量

在氧化型低密度脂蛋白（oxidized LDL）与免疫球蛋白A（IgA）的检测中，未设定正常/临界值范围，其测量结果在组内及组间均未观察到显著变化（表6，表7）。

表7.血液检查相对值

在本研究的3个月摄入期间，作为安全性标志物测定的白细胞计数（WBC）、红细胞计数（RBC）、天冬氨酸氨基转移酶（AST/GOT）、丙氨酸氨基转移酶（ALT/GPT）、肌酐、C反应蛋白（CRP）及免疫球蛋白A（IgA）等参数的实测值均未发生显著变化，因此证实LPS补充剂不存在安全性问题。

3. 血流

表8.CAVI的测量

在LPS补充组和对照组中，组内和组间CAVI（心踝血管指数）均未发现显著变化，且该参数始终保持在正常范围内，虽然基线时对照组的CAVI显著较低，但3个月后无显著差异（表8）。

表9.指尖毛细血管数量

通过使用毛细血管血流评估系统，在指定视野内可确认的指尖毛细血管数量作为指标时，发现LPS补充剂组在3个月后指尖毛细血管数量与对照组相比显著增加（表9，图3）。 

图3.LPS补充组与对照组各实验中血管数量的相对变化。

4. QOL（健康相关生活质量）

在整个研究期间，各组间受试者的生活质量（QOL）各维度参数在组内及组间均未发现显著差异。然而，在LPS补充组中，服用初期出现肩颈僵硬的受试者，其症状在3个月后呈现改善趋势（表10)。此外，服用初期“不畏寒”的受试者仅有5人，而3个月后该群体数量翻倍至10人。

讨论

本研究为验证口服LPS补充剂对维持正常血流的作用，采用双盲法进行LPS补充剂的摄入实验。由于本研究旨在评估食品的功能特性，因此受试者人群同时包含健康个体及代谢指标临界值者（如HbA1c/血脂临界人群）。

众所周知，LPS是一种内毒素，当革兰氏阴性菌感染时释放到血液中会引起严重炎症反应，另一方面，LPS又是一种普遍存在于环境中的物质。研究表明，经口服或经皮摄入的LPS并无毒性，反而有助于激活先天免疫。

本研究使用的LPS（泛菌糖脂质）源自小麦共生菌成团泛菌（Pantoea agglomerans）。该LPS的O-抗原部分由鼠李糖和葡萄糖构成，其糖链长度较大肠杆菌更短（Inagawa等，1992）。通过染色体畸变试验(1.5mg LPS/板）、细菌回复突变试验(1.5mg LPS/mL）、单次给药毒性试验(600mg LPS/kg/天）以及28天重复给药毒性试验(300mg LPS/kg/天），均已证实该LPS的安全性（Taniguchi等，2009）。本研究结果还证实，在健康受试者与临界状态受试者中，每日口服500 μg LPS均未发现任何不良事件。

Wiesner等人（2010年）在血液研究中指出，巨噬细胞及腹腔注射的LPS（一种巨噬细胞激活剂）可能加剧动脉粥样硬化。但本研究发现，作为动脉粥样硬化指标的CAVI在两组中均未发生变化。由于本研究对象为健康志愿者，我们虽不能否定Wiesner的研究结论，但至少通过口服给药方式而言，LPS可能并非动脉粥样硬化的致病因素。此外，其他身体指标和血液学指标也未呈现显著差异。

本研究重点探讨了口服LPS对血液功能的改善作用。糖化血红蛋白（HbA1c）是血红蛋白与葡萄糖结合形成的晚期糖基化终末产物（AGEs）。本次研究中，两组中分别有18.2%的受试者处于HbA1c临界值范围。补充LPS经过3个月后，LPS组的HbA1c变化率显著下降（p=0.007），且女性群体的改善效果更为显著，这可能是因为女性群体中处于HbA1c临界值的人数多于男性。该结果与Nakata等人（2011）的研究结果一致。由于巨噬细胞会识别并清除AGEs等变性蛋白（Ott等人，2014），HbA1c的降低可能与口服LPS激活巨噬细胞的吞噬消除作用有关。另一方面，作为氧化标志物的氧化低密度脂蛋白（LDL）在两组中均未发生变化。本研究表明，两组受试者的LDL水平均处于正常范围。

本研究对指尖毛细血管数量与血液循环的关联性进行了探讨。高血压患者常表现为毛细血管密度降低，这一指标常被用于评估降压药物等治疗效果（Penna等，2008）。糖尿病患者同样表现出毛细血管密度下降的特征（Spiller等，2014）。由于毛细血管密度的增加与疾病改善密切相关（例如：胰岛素刺激下组织对葡萄糖的摄取效果依赖于毛细血管，或骨骼肌组织的氧扩散能力增强），因此毛细血管密度常被用作评估指标。在排除疾病因素的日常生活中，由于压力或衰老会导致毛细血管数量减少，因此通过检测观察毛细血管的数量和状态，可以有效评估抗压能力及血流改善情况。

本研究发现，LPS补充组的指尖毛细血管数量显著增加。由此我们提出新的假说：LPS可能通过刺激巨噬细胞产生血管内皮生长因子（VEGF）来促进血管生成，从而有助于改善血流。

此外，本研究还将黏膜产生的免疫球蛋白A（IgA）作为次要指标进行检测。这是因为已有研究表明，舌下摄入的LPS不仅能增强流感疫苗的免疫效果，还能促进作为黏膜免疫关键因子的IgA全身性诱导（Fukasaka 等，2015）。本研究中未观察到IgA水平升高，可能是因为实验期间未接触抗原所致。

近期研究表明，口服和经皮摄入LPS对健康维护和疾病预防具有多重作用。已有报道指出，口服LPS可改善特应性皮炎小鼠的脱毛状况（Wakame、Komatsu、Inagawa 与 Nishizawa，2015)，同时研究还发现，在人类真皮乳头细胞中，LPS刺激会以剂量依赖性方式显著提升血管内皮生长因子（VEGF）的基因表达水平（Wakame 等，2016)。更有研究证实，62.5%（16例癌症患者中10例）处于缓解或改善状态的癌症患者通过口服LPS得到改善（Morishima 与 Inagawa，2016)。综合这些研究结果表明，LPS能根据不同疾病，有效促进症状缓解和改善。

本研究结果显示，健康受试者口服LPS后，毛细血管数量增加且出现抗糖应激效应。由此表明，口服LPS有助于维持正常血流。然而，仍需进一步研究以确定维持血流所需的LPS最佳剂量。

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